Fungicida e produção de pesticidas em
Sapec Crop Protection, Portugal
As aplicações agrícolas ajudam a gerar resistência às drogas em várias infecções bacterianas humanas, matando 23,000-100,000 americanos por ano e, com uma quantidade crescente de antibióticos aplicado no exterior, 700,000 pessoas no mundo todo.
Agora um fúngica espécies, Candida auris, tem desenvolvido poliglota resistência e está se espalhando rapidamente pelas populações humanas em todo o mundo (veja a figura). O CDC reporta 90% de C. auris as infecções têm um relógio resistente a um medicamento antifúngico e 30% a dois ou mais.
C.auris casos por país. Do CDC (2019)
Casos clínicos de Candida auris relatados pelo CDC a partir de fevereiro 28, 2019: pelo estado dos EUA. Do CDC (2019).
C. auris, a fermento, está matando pacientes imunocomprometidos em hospitais, clínicas e lares de idosos em um clipe prodigioso, até 40-60% daqueles que sofrem infecções da corrente sanguínea em um mês.
Nos quartos dos infectados e dos mortos, o fungo parece intransigente a quase todas as tentativas de erradicação. O fungo pode sobreviver até mesmo um spray de peróxido de hidrogênio em aerossol do chão ao teto.
Como os fungos resistentes aos medicamentos vêm assombrar o hospital moderno e prejudicar a assepsia dos espaços estéreis que a 150 enfrentou anos atrás?
Está se tornando cada vez mais aparente C. aurisA resistência de muitos outros fungos é rastreável à aplicação massiva de fungicidas na agricultura industrial. Esses produtos químicos aproximam-se das estruturas moleculares dos antifúngicos.
Através das colheitas—Muito, banana, cevada, maçã, entre muitos outros — os fungicidas selecionam cepas resistentes que chegam aos hospitais onde também são resistentes aos medicamentos administrados aos pacientes.
O caminho da resistência de levedura
Matthew Fisher e colegas recentemente classificado seis principais classes de fungicidas, todos Raramente usado no meio-oeste dos EUA antes do 2007.
O azoles e morfolinas segmentar o via biossintética do ergosterol, que gera a membrana plasmática das células fúngicas. o benzimidazoles interferir com fungos citoesqueleto, impedindo a montagem de células microtúbulos. O estrobilurinas e inibidores da succinato desidrogenase tomar rotas mais fisiológicas, inibindo a corrente de transferência de elétrons da respiração mitocondrial. o anilinopirimidinas parecem ter como alvo as vias de sinalização mitocondrial.
Candida auris tem evoluiu resistência a um conjunto de antifúngicos azólicos, incluindo fluconazol, com suscetibilidade variável a outros azóis, anfotericina B, e equinocandinas. Azoles, usado em ambos proteção de safras e ambientes médicos, são fungicidas de amplo espectro, aniquilando uma ampla gama de fungos ao invés de direcionar um tipo específico.
Como o fungo e o fungicida se encontraram no campo?
C. auris, provavelmente por muito tempo circulando por conta própria por milhares de anos como Tom Chiller do CDC hipótese, foi isolado pela primeira vez em humanos a partir do canal auditivo de uma mulher japonesa de 70 anos de idade em um hospital de Tóquio em 2009 (embora um isolado 1996 tenha sido subsequentemente identificado). Posterior isolamento encontrou a levedura capaz de infecção da corrente sanguínea.
Em um esforço para identificar a origem da infecção, uma equipe internacional sequenciado isolados resistentes coletados de hospitais em todo o Paquistão, Índia, África do Sul e Venezuela, 2012-2015.
Contra as expectativas, a equipe encontrou divergências substituições de aminoácidosassociada à resistência aos azóis entre os ERG11 polimorfismos de nucleotídeo único—Um entre vários esses SNPs - em quatro regiões geográficas. Eles não eram da mesma estirpe, indicando que cada fenótipo resistente emergiu de forma independente.
Em outras palavras, cepas isolado pela distância uns dos outros evoluíram soluções únicas para os fungicidas a que foram expostos.
Isso pode indicar adaptações moleculares a diferentes exposições. Mas também pode indicar que, em resposta a essa ampla exposição a fungicidas no campo, cada cepa evoluiu sua própria solução única para o problema.
Mesmo que os fungos não transferir horizontalmente seus genes a taxas que os vírus e bactérias fazem, a migração de pacientes e fungos semelhantes, estes últimos por meio de comércio agrícola, pode ajudar a aumentar a diversidade na resistência fungicida que circula em qualquer localidade.
Um segundo time identificado genótipos múltiplos de diferentes origens internacionais nos limites relativamente limitados do Reino Unido. Uma terceira equipe, como mostra o mapa nas proximidades, identificado uma mistura semelhante em casos dos EUA.
Mas não é claro, além dos casos relacionados a viagens, se todos os casos foram originados de cepas do exterior. Sem uma linha de base de carga fúngica entre, digamos, trabalhadores agrícolas domésticos, uma fonte endógena permanece uma possibilidade.
Distribuição de clados de Candida auris nos Estados Unidos. (A) Árvore filogenética de máxima parcimônia de isolados marcadores da Colômbia, Índia, Japão, Paquistão, Coréia do Sul, África do Sul, Venezuela e casos clínicos nos EUA. (B) A freqüência de casos clínicos nos EUA por clade. (C) A filogeografia dos clados introduzidos. Linhas sólidas indicam introduções associadas a pacientes conhecidos por terem recebido assistência médica no exterior. Adaptado de Chow et al. (2018)
Para aumentar a complexidade, também aparecem múltiplos mecanismos pelos quais a resistência surge.
Dominique Sanglard resume três: diminui a concentração de droga nas células fúngicas, altera o alvo do fármaco e mecanismos compensatórios que deprimem a toxicidade do fármaco. Em cima destes, os três podem ser alcançados por uma variedade de eventos genéticos. Juntamente com os SNPs estão inserções no genoma do fungo, deleções e mudanças estruturais, incluindo eventos genéticos ou de cópia cromossômica.
Um estudo encontrado 51 genes relacionado com a forma como sensíveis estirpes circulantes de um Fusarium praga foram para propiconazol, apenas uma única classe de fungicida triazol.
O caminho para tal resistência pode ser complexo, indo além da simples evolução de um antifúngico diretamente.
Em 2015, pesquisadores encontrado que o C. auris genoma hospeda vários genes para o Família de transportadores de cassetes de ligação a ATP, uma grande superfamília de facilitadores (MFS). O MFS transporta uma grande variedade de substratos através das membranas celulares e demonstrou dispor de classes amplas de drogas. Permite C. auris para sobreviver a um ataque de drogas antifúngicas.
A equipe descobriu que o C. auris O genoma também codifica uma série de famílias de genes que facilitam a virulência dos fungos. C. auris formas adaptáveis biofilmes que apoiam a resistência antifúngica por meio de uma alta densidade de células, a presença de esteróis em células de biofilme e uso e crescimento eficiente de nutrientes.
Outros fungos, outros perigos
Candida auris dificilmente é o único fungo mortal que converge com a resistência a múltiplas drogas. O mapa próximo mostra várias espécies sobrepondo-se à resistência vegetal e humana.
Um fungo Aspergillus fumigatus, pode oferecer uma pré-visualização condicional de C. auris trajetórias presentes e futuras.
Os antifúngicos azólicos itraconazol, voriconazol e posaconazol são usados há muito tempo asperilogose pulmonar, a infecção causada por A. fumigatus. O fungo causa aproximadamente Mortes 200,000 por ano, na última década, desenvolvendo rapidamente resistência a drogas antifúngicas.
Número de relatos revisados por pares de resistência a fungicidas azólicos para plantas (em azul) e em humanos (em vermelho) para os patógenos Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. auris, C. glabrata, Cryptococcus gattii e Cryptococcus neoformans. De Fisher (2018).
Estudos comparando usuários de azóis de longo prazo e pacientes que estavam começando a tomar o medicamento mostraram que A. fumigatus foi prevalente em ambos os grupos, sugerindo que a resistência evoluiu na agricultura em vez de configurações médicas.
Os pesquisadores têm encontrado evidência biogeográfica que sugere resistência a vários triazóis A. fumigatus cepas em ambientes clínicos e ambientais compartilham uma sobreposição significativa. Na figura próxima, resistente a drogas A. fumigatusencontrado no campo (verde) e em ensaios clínicos (vermelho) mapear em conjunto, demonstrando o seu acoplamento na Europa e na Ásia.
O mapa global mostra a distribuição geográfica de cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a múltiplos triazóis. Duas mutações diferentes são representadas: TR34 / L98H (círculo) e TR46 / Y121F / T289A (quadrado). As percentagens denotam as taxas de prevalência ambiental de resistência. De Chowdhary et al. (2013)
Outro trabalho recentemente encontrado resistente a azóis A. fumigatus relacionados ao uso de fungicidas triazólicos em campos agrícolas fora de Bogotá, Colômbia. Os solos foram amostrados a partir de uma série de campos de cultivo e A. fumigatus foi cultivada em ágar tratado com itraconazol ou fungicidas de voriconazol. Em mais de 25% dos casos, A. fumigatus persistiu apesar do tratamento com fungicida.
Isto é, devido a práticas agrícolas, Aspergillus está entrando em hospitais já adaptados à enorme quantidade de coquetéis antifúngicos projetados para verificar sua disseminação. Dumping azoles para controlar os fungos em uvas, milho, frutas de caroço e uma miríade de outras culturas gerou as condições para acelerar a resistência a drogas em pacientes humanos.
Enquanto a pesquisa filogenética e biogeográfica continua a ser realizada, uma leitura rápida da distribuição existente mapas sugere semelhanças entre Aspergillus fumigatus e sua coorte mais jovem (e repentinamente mais infame) Candida auris. As linhagens compartilham distribuições geográficas similares, ocupando muitas das mesmas zonas descritas acima para C. auris.
O papel da agricultura industrial
Com zonas de sobreposição de casos de humanos e de culturas resistentes Aspergillus fumigatus e o crescente espectro de um novo fungo resistente a azóis devastando cenários clínicos e evoluindo na velocidade da luz, seria de se esperar que o uso de fungicida azol fosse monitorado de perto se não for apenas eliminado.
Os perigos de continuar nesse caminho do desenvolvimento agrícola são agudos.
Os fungicidas azólicos medicinais e agrícolas compartilham modos de ação similares, então quando a resistência aparece em uma arena é facilmente transferível para outra. Em ambos os fungicidas agrícolas e medicinais, o grupo fenil das formas químicas contato de van der Waals com o site ativo de gene cyp51A.
Especificidades da química orgânica à parte, as semelhanças estreitas que o grupo de Chowdhary descreve na figura próxima sugerem que uma mutação em Aspergillus fumigatus para impedir a ligação ao cyp51A gene em um ambiente agrícola - especificamente uma modificação do Enzima 14-α sterol demethylase- provavelmente conferiria resistência às aplicações médicas de estereoquimicamente drogas similares.
Diagrama mostrando o modo de ação semelhante em triazóis entre aplicações médicas (A) e agrícolas (B). De Chowdhary et al. (2013)
Os fungicidas azólicos agrícolas compreendem terceirodo mercado total de fungicidas. Vinte e cinco diferentes formas de inibidores de desmetilação azólicos agrícolas estão em uso, em comparação com apenas três formas de azóis médicos licenciados.
Portanto, não deveríamos nos surpreender que, ao aplicar esses fungicidas em escalas de paisagem em milhões de libras anualmente, o uso medicinal de antifúngicos triazóis, usando o mesmo modo de ação, se tornasse rapidamente ineficaz.
Em vez de intervir no interesse da saúde pública global para limitar essas aplicações problemáticas, a política do governo nos últimos anos promoveu a lucrativo global expansão de uso de fungicida, promovendo as condições para fungos resistentes a drogas virulentas.
Na 2009, os fungicidas foram aplicados em 30% da área plantada de milho, soja e trigo nos EUA, totalizando 80 milhões de acres. O uso preventivo de fungicidas no controle da ferrugem da soja quadruplicou entre 2002 e 2006, apesar de razão econômica duvidosa. As vendas globais continuam subindo rapidamente, quase triplicando desde a 2005, de $ 8 bilhões para $ 21 bilhões em 2017.
Os fungicidas expandiram-se não apenas nas vendas, mas também na distribuição geográfica.
Dos mapas próximos, vemos tetraconazol, um triazol agrícola, passou de um uso isolado nas planícies ocidentais no final dos 1990s para uma aplicação maciça em todo o Vale Central da Califórnia, o Upper Midwest e o sudeste. Boscalide um fungicida usado em plantações de frutas e vegetais aumentou de ~ 0.15 para 0.6 milhões de libras de 2004 para 2016, um aumento de 400%, e agora é amplamente aplicado em todo o país.
Estimativa de uso agrícola (EPest-high) dos fungicidas tetraconazole (à esquerda) e boscalide (à direita) em libras por milha quadrada dos EUA, 1999 e 2014. As restrições baseadas no Estado e outras restrições ao uso de pesticidas não foram incorporadas em estimativas EPest-high ou EPest-low. As estimativas de baixa EPest geralmente refletem essas restrições porque são baseadas principalmente em dados pesquisados. As estimativas mais altas da EPest incluem estimativas mais extensas do uso de pesticidas não relatados em pesquisas, que às vezes incluem Estados ou áreas quando restrições de uso foram impostas. Os usuários devem consultar as agências estaduais e locais para restrições de uso específicas. Projeto Nacional de Avaliação da Qualidade da Água (NAWQA) / USGS / ARERC.
De dentro de cada nova localidade, os fungicidas se infiltram no ambiente local.
Em 2012, cientistas do USGS estudado 33 diferentes fungicidas utilizados na produção de batata e encontrou pelo menos um fungicida em 75% das águas superficiais testadas e 58% de amostras de água subterrânea. Com meia-vida que se estende por vários meses, os fungicidas azole são capazes de atingir e persistir facilmente ambientes aquáticos por escoamento superficial e spray, tornando-se altamente móvel.
Como a mudança climática fundamentalmente remodela os EUA, trazendo temperaturas globais mais altas e oscilações extremas entre secas e chuvas fortes, os fungos são previsto expandir fora de suas faixas atuais, respondendo também especificamente aos novos regimes climáticos. Aspergillus flavus, o produtor de um aflatoxina causadora de câncer que reduz o rendimento do milho e envenena os seres humanos, prospera em condições de seca e grandes déficits hídricos.
Com o mercado tratado como uma força da natureza mais forte que o clima ou a saúde pública, sob a produção agrícola atual, o uso de fungicidas de amplo espectro provavelmente só aumentará.
Agricultura como seu próprio controle de fungos
Em resposta às bactérias e fungos resistentes aos medicamentos, as instituições de pesquisa estão pedindo a coleta de dados melhores sobre o uso de antibióticos agrícolas e sobre os custos econômicos potenciais da transição, longe das altas taxas de aplicação.
A 2016 Relatório do Reino Unido, citando a superaplicação de fungicidas agrícolas, recomendou maior vigilância do uso de antibióticos em geral e um aparato regulatório organizado pela OMS, FAO e OIE que entre seus deveres listaria antibióticos críticos que deveriam ser barrados do uso agrícola.
Mas, além de coletar mais informações e solicitar o que parece ser uma regulamentação mínima, o que deve ser feito?
Considerando as recentes dificuldades na resistência a antibióticos e herbicidas, parece provável que as empresas químicas e seus clientes agrícolas busquem desenvolver novos fungicidas com base em pesquisa molecular direcionada, vários coquetéis de drogas e resistência editada por genes.
É provável que as agências governamentais imponham medidas de biossegurança maiores, se duvidosas, que também angústias xenófobase são usados para responsabilizar os trabalhadores para contaminação, em vez de abordar as falhas sistêmicas da agricultura industrial.
É quase certo que os motivos combinados de poderosas empresas médicas e agrícolas promoverão "soluções" que exacerbam uma corrida armamentista entre aplicações de drogas tóxicas e resistência a fungos, expelem permutações crescentes de produtos químicos letais para o meio ambiente e consolidar e privatizar da setor agro-farmacêutico.
Há, no entanto, um diferente, paradigma baseado em evidências para responder ao colapso fungicida.
Uma rápida revisão de exemplos agroecológicos sugere que uma combinação de modelagem de doenças e práticas culturais tais como rotação de culturas e culturas de cobertura podem reduzir significativamente a presença de doenças fúngicas e, assim, dependência de fungicidas.
O consórcio, aqui soja e linho, pode aumentar e diversificar a microbiota do solo para excluir fungos patogênicos. Foto: Alexis Stockford)
No Vale Central da Califórnia, produtores de morango acostumados a fumigar solos com fungicidas para controlar a incidência de Verticillium murcha fungos patogênicos do solo, descobriram que o plantio de brócolis entre as rotações de morangos grandemente reduzida níveis de Verticillium.
Datado de várias décadas, resultados semelhantes foram encontrados na diversificação de rotações de culturas de batata.
Pesquisadores na Índia - um país onde os medicamentos resistentes A. fumigatus e C. auris ambos foram encontrados - estudaram novas abordagens para controlar a requeima na batata.
Muitas vezes, as culturas de batata recebem grandes doses de fungicidas azole para controlar os patógenos fúngicos, como a requeima. Em vez de tratamentos com fungicidas, os cientistas aplicaram sílica no tecido foliar, descobrindo que a sílica era absorvida e fortalecia as paredes celulares da batata contra a invasão de fungos. As taxas de infestação de doenças variaram de 2.8 - 7.9% nos sistemas de manejo integrado à base de sílica e 49.4 - 66.7% nos sistemas convencionais dependentes de fungicida.
Em geral, agricultura biológica suporta fungos mutualistas em um grau muito maior do que a agricultura convencional, eliminando cepas patogênicas. Rotações de culturas, a incorporação de leguminosas e o cultivo de agregados do solo sustentam nichos ecológicos para a microbiota do solo.
Reduzir os fertilizantes químicos e limitar a lavoura, duas práticas agroecológicas com grandes benefícios para reduzir a poluição e aumentar o armazenamento de carbono, também selecione para cepas benéficas de fungos micorrízicos arbuscularesque formam relações mutualísticas com as raízes das plantas e podem conferir resistência aos patógenos do solo.
Integrar a produção agrícola em uma matriz mais ampla de vegetação não cultivada também é importante para o controle de patógenos fúngicos. Paisagens selvagens reduzir o potencial das populações de patógenos se adaptarem às lavouras e a modelagem sugere que trechos contíguos de fragmentos selvagens reduzem a agressividade dos patógenos nas culturas agrícolas.
Os laboratórios de Ivette Perfecto e John Vandermeer fizeram um trabalho de mulher, escrito em profundidade aqui e resumido aqui, traçando os meios pelos quais as colônias de relações ecológicas - predação, mutualismo, competição, etc. - subindo e descendo a teia alimentar na qual uma lavoura se encontra pode eliminar danos causados por pragas, inclusive, suas equipes encontram, de fungos da ferrugem.
O essencial, no que se refere aos fungos, pode ser encontrado no aluno de Vandermeer, Douglas Jackson. dissertação sobre o controle fúngico agroecológico no cafeeiro.
Zachary Hajian-Forooshani
Zachary Hajian-Forooshani (foto), outro estudante da Universidade de Michigan, seguidopesquisa do 1970s e encontrado Micodiplose larvas de moscas alimentam-se do café enferrujado do estudo da equipa Perfecto-Vandermeer no México e em Porto Rico.
Mais que minar solo
Todo esse trabalho se encaixa bem com teoria agroecológica que, sob as atuais políticas políticas e tendências demográficas, os campos agrícolas são integrados matriz de conservação da natureza são mais prováveis do que abordagens de “conservação da terra” para conservar os recursos naturais e, ao mesmo tempo, apoiar os meios de subsistência rurais e a produção de alimentos com baixo consumo de insumos externos.
O que surge é uma imagem da complexidade ecológica em que a guerra fungicida é exatamente a ferramenta errada.
Em vez disso, jogar dinheiro ruim depois de ruim, fungicidas hoje são aplicados em um sistema no qual as doenças prosperam em paisagens simplificadas, monoculturas vastas e ininterruptas, geneticamente idênticas, acelerando rapidamente o aquecimento global e um ritmo cada vez mais acelerado do comércio global.
Em uma cruel ironia, a aplicação de fungicida coloca pressão evolutiva sobre os patógenos para desenvolver resistência ao mesmo tempo que a administração industrial fornece as condições quase perfeitas para fomentar e disseminar essas mutações virulentas.
Tudo faz sentido apenas quando reconhecemos que o setor do agronegócio enxerga a natureza como competição mais dura.
Eliminar as ecologias locais e o trabalho quase-livre que elas oferecem para ajudar os agricultores a enriquecer seus solos, limpar suas águas, polinizar suas plantas, alimentar seu gado e controlar pragas - fungos patogênicos entre eles - significa que as maiores empresas podem vender equivalentes um mercado capturado.
O dano causado é mais do que agrícola ou econômico. É um plano de negócios perseguido, mesmo correndo o risco de desgastar nossa capacidade de nos reproduzir socialmente como uma civilização.
Agricultores e ativistas de alimentos reclamaram que a agricultura industrial representa pouco mais que nutriente e mineração de carbono. As empresas estão obrigando os agricultores a crescer tanto que a produção extrai carbono do solo na forma de commodities alimentícias. Como resultado, terra e água são poluídas em tal esquecimento que segurança alimentar não pode ser contabilizado.
Por essa poluição, exposições ocupacionais, surtos de crescente virulência e extensão, doenças metabólicas, como diabetes, resistência a antibióticos e, agora, a crescente ameaça da resistência a fungicidas, a mineração de carbono agora se estende à eliminação da saúde pública global.
Uma vez que a ordem do dia, agriculturas alternativas há muito perseguidas e atualizadas por pequenos produtores em todo o mundo, e apoiadas por uma crescente literatura científica, oferecem uma saída para essa armadilha.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada como Uma Fazenda de Fábrica Fungo Entre Nós.
Alex Liebman é pesquisador de ecologia de solo e política Lurralde, um grupo chileno que apóia os povos atacamenha e ayamara em sua luta pela soberania territorial e pelos direitos à água em face dos interesses das mineradoras de cobre e lítio multinacionais no deserto do Atacama.
Rob Wallace, PhD, é um biólogo evolucionário e público health filogeógrafo. Ele é o autor de Grandes fazendas fazem gripe grande e, mais recentemente, coautor de Controle de Doenças.
