Recrutando sorologia para a longa luta pela frente contra as pandemias

A capacidade da Europa de responder eficazmente às ameaças à saúde já foi posta em causa pela pandemia do coronavírus. A colaboração heróica entre pesquisadores e legisladores tornou as primeiras vacinas disponíveis em velocidade recorde, mas a Europa ainda está diante de um grande desafio que vai muito além da atual crise COVID. Existe uma falha crítica para desenvolver e implementar as tecnologias de teste que não só podem ajudar a proteger os cidadãos contra COVID-19, mas que também serão cruciais na preservação da saúde pública a longo prazo, em face do futuro e ainda mais mortal. infecções de fronteira, escreve o Diretor Executivo da Aliança Europeia para a Medicina Personalizada (EAPM), Dr. Denis Horgan.

Para abordar esses tópicos, o EAPM realizou dois webinars sobre o assunto. A primeira mesa redonda virtual, 'Avançar junto com a inovação: Compreendendo a necessidade e estruturando a discussão para o teste de sorologia para SARS-CoV', ocorreu em 17 de dezembro de 2020, e em'Recrutando sorologia para a longa luta pela frente contra as pandemias', em 3 de fevereiro. Juntos, eles destacaram de forma abrangente as perguntas que ainda precisam de respostas e reuniram contribuições de funcionários e organizações de saúde pública europeus e internacionais, academia e indústria.

Como os especialistas concluíram, é necessária uma ação para introduzir estratégias de teste significativas, alavancando os pontos fortes de compreensão das tecnologias de teste disponíveis, como a sorologia. Isso pode contribuir para uma maior eficiência dos programas de vacinação.

Não é o fim de uma batalha - apenas o começo

"Estamos apenas no começo agora," Bettina Borisch, Diretor Executivo da Federação Mundial de Associações de Saúde Pública, disse uma recente mesa redonda de especialistas em testes de sorologia, organizada pela EAPM para destacar os desafios e oportunidades de fazer o melhor uso dos testes. "Somos confrontados não apenas com uma crise de curto prazo, mas com uma longa, para garantir a capacidade futura de proteção." Testes e diagnósticos têm sido áreas da medicina da Cinderela por muito tempo, disse ela, recomendando o uso da sorologia como elemento vital em qualquer estratégia de pandemia. O ponto foi reafirmado por Kevin Latinis, um consultor científico de uma das forças-tarefa dos EUA para lidar com a Covid, em uma mesa redonda de acompanhamento do EAPM em janeiro: "A pandemia demonstrou dramaticamente o que seria um teste adequado de ativos, mas a oportunidade está sendo perdida", disse ele. Ou como Denis Horgan, Diretor Executivo da EAPM, que presidiu as duas mesas-redondas, expressou: "Mais vacinas estão se tornando disponíveis, mas é vital garantir que sejam usadas de forma eficaz na prática clínica e, para isso, precisamos entender melhor quais pacientes responderão às diferentes vacinas e como as vacinas abordará as variantes. "

O consenso científico confiante, mas assustador, é que as próximas décadas trarão mais e mais pandemias virulentas, que ameaçam ruptura e morte em uma escala ainda maior do que o surto atual. E embora se espere que as vacinas que estão sendo criadas in extremis superem o perigo imediato, a Europa - e o mundo - não pode mais se dar ao luxo de contar com improvisações precipitadas. A dura realidade é que grande parte do atual desenvolvimento de vacinas está atirando no escuro contra alvos móveis.

Como as primeiras vacinas chegam ao público em geral no início de 2021, ainda não se sabe por quanto tempo a vacinação confere imunidade (e, topicamente, quanta flexibilidade na alteração dos esquemas posológicos se justifica), como isso afeta diferentes grupos populacionais, ou a que grau de vacinação impede a transmissão. Como a Agência Europeia de Medicamentos observa ao relatar sua primeira opinião positiva sobre uma vacina da Covid, Comirnaty, "Não se sabe quanto tempo dura a proteção dada por Comirnaty. As pessoas vacinadas no ensaio clínico continuarão a ser acompanhadas por dois anos para reunir mais informações sobre a duração da proteção. " E "não havia dados suficientes do ensaio para concluir sobre o quão bem o Comirnaty funciona para pessoas que já tiveram COVID-19." Da mesma forma, "O impacto da vacinação com Comirnaty na propagação do vírus SARS-CoV-2 na comunidade ainda não é conhecido. Ainda não se sabe o quanto as pessoas vacinadas ainda podem ser capazes de transportar e disseminar o vírus."

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Uma identificação mais precisa da natureza do vírus - e qualquer uma de suas variantes mutadas - bem como uma maior precisão sobre a eficácia das vacinas e medições de imunidade ainda são urgentemente necessários.

A ajuda está à mão - em princípio ...

Os mecanismos estão disponíveis para trazer essa precisão e esclarecimento. Notavelmente, o teste sorológico pode ajudar a confirmar a eficácia da vacinação e pode ser usado para estabelecer um limite de proteção ou imunidade. Também pode confirmar uma resposta inicial de anticorpos da vacinação e fornecer rastreamento subsequente dos níveis de anticorpos em intervalos regulares. Como os dados dos ensaios iniciais de vacinas serão limitados a certas populações e padrões de exposição, a sorologia pode fornecer dados adicionais sobre a resposta de anticorpos e a duração para ajudar a informar a eficácia da vacina em populações maiores e mais diversificadas e para determinar o uso apropriado no contexto de variáveis ​​como como etnia, nível de exposição à carga viral e força do sistema imunológico individual. O teste também é vital para distinguir as respostas vacinais bem-sucedidas das subótimas e para detectar declínios de anticorpos após a infecção natural.

Como funciona o teste de sorologia...

A sorologia é o estudo de anticorpos no soro sanguíneo. Os testes sorológicos de anticorpos ajudam a determinar se o indivíduo que está sendo testado foi previamente infectado, medindo a resposta imunológica da pessoa ao vírus - mesmo que essa pessoa nunca tenha apresentado sintomas. Os anticorpos são proteínas imunes que marcam a evolução da resposta imune do hospedeiro à infecção e fornecem um arquivo que reflete a infecção recente ou anterior. Se mantidos em níveis suficientemente altos, os anticorpos podem bloquear rapidamente a infecção na reexposição, conferindo proteção de longa duração.

Os testes de sorologia não são a principal ferramenta para diagnosticar uma infecção ativa, mas fornecem informações essenciais para os formuladores de políticas. Eles ajudam a determinar a proporção de uma população previamente infectada com SARS-CoV-2, fornecendo informações críticas sobre as taxas de infecção em nível populacional e fornecendo informações sobre as populações que podem estar imunes e potencialmente protegidas. A avaliação precisa de anticorpos durante uma pandemia pode fornecer dados populacionais importantes sobre a exposição a patógenos, facilitar a compreensão do papel dos anticorpos na imunidade protetora e orientar o desenvolvimento de vacinas. A vigilância em nível de população também é crítica para a reabertura segura de cidades e escolas.

..mas nem sempre na prática

O teste de sorologia não está sendo usado sistematicamente e em muitos países da UE ainda há hesitação em implementar a organização e a infraestrutura para torná-lo possível.

A Comissão Europeia já assinalou que a preparação de saúde da UE a curto prazo depende de estratégias de teste robustas e capacidades de teste suficientes, para permitir a detecção precoce de indivíduos potencialmente infecciosos e para fornecer visibilidade sobre as taxas de infecção e transmissão dentro das comunidades. As autoridades de saúde também devem se equipar para conduzir um rastreamento de contato adequado e executar testes abrangentes para detectar rapidamente um aumento nos casos e identificar grupos com alto risco de doença, afirmou em seu guia. Mas, atualmente, os países europeus estão, em muitos casos, aquém e funcionando de forma insuficiente.

Preço Carlos da Departamento de saúde da Comissão Europeia, DG Santé, admitiu que, apesar da recente colaboração intensiva entre as instituições da União Europeia e os Estados-Membros, "Ainda estamos sem consenso sobre os melhores testes serológicos para empregos específicos - para avaliar o nível de infecção, para informar estratégias de vacinação ou para informar a decisão clínica -fazer em indivíduos. " Tudo isso depende de bons testes sorológicos, e a UE está tentando coordenar observações adicionais em nível de país das populações vacinadas para alimentar a avaliação de vacinas pela Agência Europeia de Medicamentos, disse ele à mesa redonda.

Hans-Peter Dauben, secretário geral da Euroscan, a rede internacional de avaliação de tecnologia em saúde, também admitiu que as autoridades costumam ser lentas demais: "Não temos um modelo para melhorar nossa compreensão do que está acontecendo", disse ele. Os dados sorológicos podem ser coletados dentro dos sistemas existentes, disse ele, mas não há consenso sobre como eles podem ser usados.

Ele ressaltou que, embora existam várias configurações e cenários onde uma tecnologia de diagnóstico pode ser usada, variando do uso clínico em decisões de tratamento em atendimento ambulatorial e hospitalar e em intervenções de saúde pública em isolamento, rastreamento e rastreamento e epidemiologia, "Cada cenário requer uma abordagem única com um conjunto de critérios de validação localizados no contexto de tomada de decisão relevante. "

Explorando as questões

Dado o atual grau desigual de prontidão e capacidade entre os países europeus para utilizar a tecnologia de teste de sorologia, e a atual ausência de planos para testes sorológicos sistemáticos para vigilância, Horgan questionou até que ponto os profissionais e institutos de saúde pública entendem as barreiras e facilitadores para a adoção de testes sorológicos em sistemas de vigilância de vacinação. E questionou se as recomendações revisadas da UE sobre estratégias de teste e adaptações para diferentes tipos de vacinas eram necessárias. "Precisamos saber quem vacinar e como vacinar, e precisamos alocar recursos de acordo", disse ele.

Achim Stangl, Diretor Médico da Siemens Healthineers, estava preocupado com o fato de não haver informações suficientes sobre quais subpopulações se beneficiam particularmente da vacinação, como pacientes imunossuprimidos, pacientes com linfoma ou crianças muito pequenas. Colega dele Jean Charles Clouet insistiu que ainda há questões em aberto sobre vacinas que apenas os testes irão elucidar: "Não foi totalmente compreendida a importância de mostrar o impacto da vacinação no sistema imunológico e de conduzir um monitoramento de longo prazo para definir um limite de imunidade ideal." Latinas focado na necessidade de compreender não apenas a imunidade conferida pelas vacinas, mas também quão longe e rápido ela diminui. Ou, como Stangl colocou, "A grande questão é por quanto tempo os anticorpos estão presentes e são capazes de fornecer imunidade

As perguntas surgem na sequência de muitas expressões semelhantes de preocupação e conselho. A Coalizão Internacional de Autoridades Reguladoras de Medicamentos alertou em 2020 sobre a necessidade de "requisitos regulamentares rigorosos para estudos da Covid-19" e concordou em fornecer orientação sobre a priorização de ensaios clínicos e sorologia, a fim de promover uma abordagem harmonizada. O Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos emitiu diretrizes para testes de sorologia listando aplicações importantes no monitoramento e resposta à pandemia COVID-19.

A Organização Mundial da Saúde afirma claramente que o uso da sorologia em epidemiologia e pesquisa em saúde pública permite o entendimento da ocorrência de infecção entre diferentes populações e quantas pessoas têm infecção leve ou assintomática e que podem não ter sido identificadas pela vigilância de rotina da doença. Também fornece informações sobre a proporção de infecções fatais entre as pessoas infectadas e a proporção da população que pode estar protegida contra infecções no futuro. As informações que podem impactar as recomendações sorológicas estão evoluindo rapidamente, particularmente as evidências de se os testes sorológicos positivos indicam imunidade protetora ou diminuição da transmissibilidade entre os recém-doentes.

O que pode ser feito?

A sorologia é o estudo científico de soro e outros fluidos corporais. Na prática, o termo geralmente se refere à identificação diagnóstica de anticorpos no soro. [1] Esses anticorpos são normalmente formados em resposta a uma infecção (contra um determinado microrganismo), [2] contra outras proteínas estranhas (em resposta, por exemplo, a uma transfusão de sangue incompatível) ou às próprias proteínas (em casos de doença autoimune) . Em ambos os casos, o procedimento é simples.

Os testes sorológicos são métodos diagnósticos usados ​​para identificar anticorpos e antígenos na amostra de um paciente. Os testes sorológicos podem ser realizados para diagnosticar infecções e doenças autoimunes, para verificar se uma pessoa tem imunidade a certas doenças e em muitas outras situações, como determinar o tipo de sangue de um indivíduo. Os testes sorológicos também podem ser usados ​​em sorologia forense para investigar evidências da cena do crime. Vários métodos podem ser usados ​​para detectar anticorpos e antígenos, incluindo ELISA, [4] aglutinação, precipitação, fixação de complemento e anticorpos fluorescentes e, mais recentemente, quimioluminescência.

Tudo isso aumenta as chances de monitorar a disseminação da infecção por Covid-19. Vicki Indenbaum da Organização Mundial de Saúde disse à mesa redonda que a sorologia se tornará mais importante não apenas antes da vacinação, mas após a vacinação, para permitir que os tomadores de decisão da saúde pública saibam exatamente o que está acontecendo e que proporção da população foi infectada. É, segundo ela, um elemento essencial para garantir a confiança entre legisladores, profissionais e o público. Sarper Diler, um membro do corpo docente Universidade de Istambul Faculdade de Medicina de Istambul na Turquia, da mesma forma pediu um cronograma mais rigoroso de testes de sorologia, "antes da vacinação, e alguns meses depois para ver se uma injeção de reforço é necessária ou não, e para ver o impacto em populações mais amplas." Ele também pediu o desenvolvimento de testes mais amplos para detectar anticorpos conforme as vacinas - e variantes do vírus - evoluem.

O que é necessário agora

Uma resposta coordenada em toda a Europa - e além - é necessária agora para garantir que a sorologia possa desempenhar seu papel na defesa dos cidadãos contra infecções pandêmicas.

diler sublinhou a importância da comunicação com os cidadãos para minimizar o medo e a ansiedade e o incumprimento de comportamentos preventivos: “Temos que encontrar uma linguagem comum para comunicar e, neste momento, falta na Europa”, afirmou. Seu ponto foi reforçado por Latinas e Daubens, que alertou que a confusão de vozes causa distração para a formação e implementação da estratégia. Boccia também pediu a construção de confiança entre o público e os profissionais, de modo a minimizar a probabilidade de hesitação da vacina - e para isso, ela indicou, a clareza sobre os mecanismos de vacinação é essencial.

Algum consenso emergiu das mesas redondas sobre a necessidade de se refinar e intensificar o teste. Os ensaios de sorologia devem ter as características adequadas para avaliação da necessidade de vacinar e resposta à vacina: um ensaio de sorologia automatizado e escalonável usado no contexto da vacinação deve incluir características técnicas importantes para uso eficaz: medição do domínio de ligação ao receptor de pico neutralizando anticorpos IgG, muito especificidade alta (≥99.5%) e resultados quantitativos.

Os requisitos também se estendem à infraestrutura. Isso se aplica tanto à capacidade quanto às instalações físicas. A disponibilidade em grande escala e acessível é fundamental para garantir que as necessidades da população possam ser atendidas. Isso permitiria medir os anticorpos em relação ao uso da vacina para estabelecer um limite de proteção ou imunidade, para confirmar uma resposta inicial de anticorpos neutralizantes logo (aproximadamente 1 semana a 1 mês) após a vacinação e para rastrear os níveis de anticorpos (em aproximadamente 3, 6 e 9 meses e anualmente) após a vacinação. No caso de disponibilidade limitada da vacina, a avaliação de anticorpos também pode apoiar a tomada de decisão para administração às populações mais vulneráveis.

Estrangular apontou que a velocidade sem precedentes com que as vacinas COVID 19 foram desenvolvidas deixa a comunidade científica com dados muito limitados sobre a duração da imunidade e segurança eficazes e sobre a variabilidade das respostas entre as populações minoritárias e carentes, crianças e idosos ", muitos dos quem pode não desenvolver anticorpos para uma ou outra das vacinas ", acrescentou.

Nessas circunstâncias, o teste sorológico pode priorizar o uso dos recursos da vacina e informar a estratégia de vacinação de longo prazo. Antes da vacinação, pode ajudar a priorizar os indivíduos para vacinação, estabelecer linhas de base sorológicas e ajudar a garantir que o suprimento escasso chegue aos mais vulneráveis. O teste de uma semana a um mês após a vacinação pode confirmar uma resposta inicial de anticorpos neutralizantes e ajudar a garantir que a resposta de anticorpos ultrapasse o limite de imunidade. Testes adicionais 3 seis e nove meses após a vacinação podem confirmar a persistência e a duração da imunidade e podem fornecer os meios 2 para concordar com os requisitos de ensaio resumido para populações adicionais. E o teste anual após a vacinação pode avaliar a persistência e a duração da imunidade e informar os requisitos para vacinações futuras.

As Stangl resumiu: "A implementação bem-sucedida de testes sorológicos abrangentes exigirá as ferramentas certas." Isso significa considerações quantitativas para estabelecer um limite de proteção, avaliar a resposta e monitorar os níveis de anticorpos ao longo do tempo. Significa testar a especificidade alta o suficiente para investigar respostas em populações de baixa prevalência e capaz de minimizar resultados falso-positivos. E significa capacidade, alcance e velocidade para produção suficiente para atender grandes populações, uma grande frota de analisadores de imunoensaio instalados em todo o mundo e alta produtividade e facilidade de uso do analisador.

A Comunicação da Comissão Europeia 'Preparação para estratégias de vacinação COVID-19 e implantação de vacina'observa que “para monitorar o desempenho das estratégias de vacinação, é essencial que os Estados membros tenham registros adequados em vigor. Isso garantirá que os dados de vacinação sejam coletados de forma adequada e permitirá a vigilância pós-comercialização subsequente e as atividades de monitoramento em 'tempo real'. Os Estados-Membros devem assegurar que… os registos de vacinação estão atualizados ". Dauben sugeriram que todos os pacientes vacinados deveriam ser incluídos em um registro obrigatório para permitir o estudo adequado dos efeitos.

Stefania Boccia of Università Cattolica del Sacro Cuore de Milão citou as recomendações do painel de especialistas da UE sobre formas eficazes de investir na saúde, incluindo a integração das tecnologias de informação e comunicação em todos os níveis de atenção e saúde pública, e o investimento em testes abrangentes de resiliência dos sistemas de saúde e compartilhamento de lições. Ela também destacou as descobertas das pesquisas da UE com os estados membros nos últimos meses, que mostram o status ainda incompleto dos sistemas de monitoramento para a cobertura, segurança, eficácia e aceitação da vacina. As conclusões da pesquisa também observam que as recomendações serão atualizadas "à medida que mais evidências se tornam disponíveis sobre a epidemiologia da doença COVID-19 e as características das vacinas, incluindo informações sobre a segurança e eficácia da vacina por idade e grupo-alvo".

Um limite definido por sorologia (de infecção natural ou vacinação) continua sendo uma necessidade fundamental, e esse teste periódico ofereceria dados adicionais sobre os padrões de resposta de anticorpos para determinar a utilização ideal do teste de sorologia. Testes quantitativos de longo prazo para níveis decrescentes de anticorpos protetores, como por meio de testes anuais, informam a necessidade de revacinar / reforçar.

Para colocar em prática essas mudanças, os formuladores de políticas precisarão de evidências, juntamente com os dados necessários para substanciar essas evidências. Será necessário criar uma estrutura de painéis de especialistas em que possam ser oferecidas orientações para apoiar as decisões sobre o uso de testes sorológicos. E como Latinas observou: "Em última análise, cabe a nós quem usa o teste de sorologia para convencer os políticos a implementá-lo."

E para onde isso vai?

A mesa redonda concluiu que este era um momento chave para o desenvolvimento de uma nova abordagem para a preparação para uma pandemia. A atual disseminação da infecção - embora lamentável em suas consequências humanas - oferece uma oportunidade científica sem precedentes para melhorar a compreensão da imunidade, vacinação e mecanismos relacionados. Com testes adequados e rigorosos, será possível avaliar, sem risco de preconceito, diferentes populações sendo tratadas com diferentes vacinas em todo o mundo.

Para permitir que os benefícios advenham desta situação, os dados terão que ser coletados e comparados a partir de uma ampla gama de estudos, e em uma escala verdadeiramente global. Isso, por sua vez, dependerá de todas as partes interessadas estarem prontas para operar fora e através dos silos habituais que caracterizam a comunidade de saúde e para adotar uma linguagem comum baseada em uma nova alfabetização. Mas, por extensão da nova ambição da UE de construir uma união europeia da saúde, e tomando como modelo acordos internacionais como o acordo climático de Paris ou a convenção-quadro da ONU sobre controle do tabagismo, o que poderia e deveria surgir é uma resposta internacional coordenada para futuras crises de saúde dessa escala, em um tratado internacional de pandemia.

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